Resumen Las regiones transfronterizas representan una de las zonas más complejas y vulnerables de todo el país. Al encontrarse geográficamente establecidas entre dos o más naciones, su cultura, necesidades y estilos de vida son diferentes a las que se presentan en el resto del país. El presente artículo tiene como objetivo el análisis de los desafíos y oportunidades a los que se ven enfrentadas día con día, así como también la integración regional y cooperación bilateral que se lleva a cabo dentro de estas zonas, tomando en cuenta las diferencias existentes entre la frontera norte y la sur. Asimismo, la participación y postura de los gobiernos tanto a nivel local como federal es imprescindible para el desarrollo de dichas comunidades, cuyos conflictos y necesidades son en gran medida invisibilizados, dejando de lado estrategias y políticas públicas fundamentales para el progreso y autosuficiencia de los ciudadanos que conforman estas comunidades transfronteriza.

Abstract Cross-border regions represent one of the most complex and vulnerable areas in the entire country. Being geographically established between two or more nations, their culture, needs, and lifestyles are different from those found in the rest of the country. This article aims to analyze the challenges and opportunities that are faced every day, as well as the regional integration and bilateral cooperation that takes place within these areas, considering the existing differences between the northern and southern border. Likewise, the participation and position of governments at both the local and federal levels is essential for the development of these communities, whose conflicts and needs are largely invisible, leaving aside strategies and public policies that are fundamental for the progress and self-sufficiency of the citizens that make up these cross-border communities.

ABSTRACT Introduction: Intralesional infiltration of epidermal growth factor (EGF) has emerged as a therapeutic alternative for diabetic foot ulcer (DFU) healing. The objectives of this research were: to determine the molecular profile of patients with DFU and to characterize the systemic effects of EGF intralesional treatment in such patients, taking into account redox balance markers, components of the advanced glycation end-product (AGE) pathway, factors related to the extracellular matrix (ECM) stability and pro-inflammatory markers. Methods: Thirteen patients with DFU were characterized in comparison with diabetic patients without ulcers (compensated and non-compensated) and non-diabetic subjects, attending to redox balance markers, components of the AGE pathway, and elements related to the stability of the ECM. The systemic response of patients with DFU to the intralesional treatment with EGF was evaluated according to the same parameters, in addition to other pro-inflammatory markers. Results: Patients with DFU exhibited the most disheveled biochemical profile, with elevated oxidative stress, low antioxidant reserves, increased glycoxidation products and matrix metalloproteases (MMP), with respect to non-ulcerated diabetic patients and to non-diabetic subjects. The intralesional administration of EGF was associated with a significant recovery of the parameters studied and with the systemic attenuation of several pro-inflammatory markers. Conclusions: These results indicate that intralesional infiltration of EGF translates into systemic antioxidant, anti-inflammatory, anti-degradative and anti-AGE effects, which contribute to restoring homeostasis in the diabetic patient.

RESUMEN Introducción: La infiltración intralesional con factor de crecimiento epidérmico (EGF) ha emergido como alternativa terapéutica para la cicatrización de las úlceras de pie diabético (UPD). Los objetivos de esta investigación fueron: determinar el perfil molecular de los pacientes con UPD y caracterizar los efectos sistémicos del tratamiento intralesional con EGF en tales pacientes atendiendo a marcadores de balance redox, componentes de la vía de los productos avanzados de glicación (AGE), factores relacionados con la estabilidad de la matriz extracelular (MEC) y marcadores pro-inflamatorios. Métodos: Se caracterizaron 13 pacientes con UPD en comparación con diabéticos sin úlceras (compensados y no compensados) e individuos no diabéticos, atendiendo a marcadores de balance redox, componentes de la vía de los AGE y elementos relacionados con la estabilidad de la MEC. La respuesta sistémica de los pacientes con UPD al tratamiento intralesional con EGF se evaluó atendiendo a los mismos parámetros, además de otros marcadores pro-inflamatorios. Resultados: Los pacientes con UPD exhibieron un perfil bioquímico muy alterado, con elevado estrés oxidativo, bajas reservas antioxidantes, aumento de los productos de glicoxidación y de las metaloproteasas de la matriz (MMP), con respecto a los diabéticos sin úlceras y a los no diabéticos. La administración intralesional de EGF estuvo asociada a una recuperación significativa de los parámetros estudiados y a la atenuación sistémica de varios marcadores pro-inflamatorios. Conclusiones: Los resultados indican que la infiltración intralesional con EGF se traduce en efectos sistémicos antioxidantes, anti-inflamatorios, anti-degradativos y anti-AGE, que contribuyen a restaurar la homeostasia del paciente diabético.

Abstract BACKGROUND Diabetic foot ulcers are a common diabetic complication leading to alarming figures of amputation, disability, and early mortality. The diabetic glucooxidative environment impairs the healing response, promoting the onset of a ‘wound chronicity phenotype’. In 50% of ulcers, these non-healing wounds act as an open door for developing infections, a process facilitated by diabetic patients’ dysimmunity. Infection can elicit biofilm formation that worsens wound prognosis. How this microorganism community is able to take advantage of underlying diabetic conditions and thrive both within the wound and the diabetic host is an expanding research field. OBJECTIVES 1) Offer an overview of the major cellular and molecular derangements of the diabetic healing process versus physiological cascades in a non-diabetic host. 2) Describe the main immunopathological aspects of diabetics’ immune response and explore how these contribute to wound infection susceptibility. 3) Conceptualize infection and biofilim in diabetic foot ulcers and analyze their dynamic interactions with wound bed cells and matrices, and their systemic effects at the organism level. 4) Offer an integrative conceptual framework of wound–dysimmunity–infection–organism damage. EVIDENCE AQUISITION We retrieved 683 articles indexed in Medline/PubMed, SciELO, Bioline International and Google Scholar. 280 articles were selected for discussion under four major subheadings: 1) normal healing processes, 2) impaired healing processes in the diabetic population, 3) diabetic dysimmunity and 4) diabetic foot infection and its interaction with the host. DEVELOPMENT The diabetic healing response is heterogeneous, torpid and asynchronous, leading to wound chronicity. The accumulation of senescent cells and a protracted inflammatory profile with a pro-catabolic balance hinder the proliferative response and delay re-epithelialization. Diabetes reduces the immune system’s abilities to orchestrate an appropriate antimicrobial response and offers ideal conditions for microbiota establishment and biofilm formation. Biofilm–microbial entrenchment hinders antimicrobial therapy effectiveness, amplifies the host's pre-existing immunodepression, arrests the wound’s proliferative phase, increases localized catabolism, prolongs pathogenic inflammation and perpetuates wound chronicity. In such circumstances the infected wound may act as a proinflammatory and pro-oxidant organ superimposed onto the host, which eventually intensifies peripheral insulin resistance and disrupts homeostasis. CONCLUSIONS The number of lower-limb amputations remains high worldwide despite continued research efforts on diabetic foot ulcers. Identifying and manipulating the molecular drivers underlying diabetic wound healing failure, and dysimmunity-driven susceptibility to infection will offer more effective therapeutic tools for the diabetic population.

Resumen La pandemia de COVID-19 es un problema de salud pública que ha revelado las deficiencias y los retos presentes en el funcionamiento de los sistemas hospitalarios del mundo. En México, hasta el momento de finalizar esta recopilación, se han manifestado cuatro “olas epidemiológicas”, cada una dominada por variantes virales con comportamientos diferentes. En este reporte se describe el progreso de la pandemia COVID-19 en la población de Sinaloa, México, durante las cuatro olas epidemiológicas. La información se obtuvo de las bases de datos públicas federales durante el período de marzo del 2020 a febrero del 2022 y los genomas de las variantes de SARS-CoV-2 de interés y preocupación en Sinaloa se tomaron de la base de datos GISAID de enero del 2021 a mayo del 2022. El riesgo relativo (RR) de contraer SARS-CoV-2 fue calculado a partir de documentos públicos. Sinaloa presentó cuatro olas epidemiológicas, entre marzo del 2020 y febrero del 2022, cada una estuvo dominada por variantes diferentes, también en grado de transmisión y severidad. Es un hecho de interés que la variante delta (presente en la tercera ola) fue la más severa, por el alto número de enfermos por día y las altas tasas de mortalidad, a diferencia de la variante omicron (en la cuarta ola) que produjo el mayor número de pacientes por día, pero menores tasas de mortalidad. La mayoría de los contagios por COVID-19 en Sinaloa se presentaron en la población de entre 30 y 45 años de edad, con una edad promedio de los fallecidos superior a los 60 años en todas las olas; estos últimos por ser adultos mayores, fueron más vulnerables que los infantes y las personas más jóvenes, sin embargo, el riesgo relativo (RR) para personas mayores disminuyó en la tercera y cuarta olas. Los hombres mayores de 60 años presentaron un RR más alto que las mujeres de la misma edad. En el transcurso de la pandemia, los cambios de comportamiento del virus se deben a la emergencia de las nuevas variantes y a la respuesta de la población inmunizada. En general, los resultados indican que las variantes (subvariantes o sublinajes) del SARS-CoV-2 cada vez que surgen en lo que se denomina como “una ola”, el grado de severidad y su transmisión es distinta, lo que conlleva a la población a una permanente prevención.

Abstract The COVID-19 pandemic is a global public health problem that has revealed deficiencies and challenges in health systems worldwide. To date, four waves (each one driven by different viral variants and showing different behaviors) have affected Mexico. Here we describe the COVID-19 pandemic behavior in the population of Sinaloa, Mexico after four epidemic waves. Epidemiological data were obtained from public federal databases from March 2020 to February 2022, and genomes of SARS-CoV-2 variants of interest (VOI) and concern (VOC) in Sinaloa were downloaded from the GISAID database from January 2021 to May 2022. The relative risk (RR) of SARS-CoV-2 infection was calculated from public data. Sinaloa presented four epidemic waves from March 2020 to February 2022, and each wave was driven by different variants with different degrees of transmissibility and severity. Interestingly, the delta variant (which dominated the third wave) was probably the most severe, producing a large number of cases per day and high mortality rates, while the omicron variant (which dominated the fourth wave) produced the largest number of cases per day but decreased mortality rates. Most of the COVID-19 cases in Sinaloa occurred among people between 30 and 45 years old, and the average age of the deceased was above 60 years old in all waves. Older people showed higher risk of infection than infants and younger people; however, the relative risk (RR) for people older than 60 years old decreased in the third and fourth waves. Men older than 60 years old showed higher RR than women of the same age group. The COVID-19 pandemic has shown changing behaviors in time, mostly derived from different emerging viral variants and the immunization of the population. Overall, these results show that SARS-CoV-2 infections appear in timely waves, each one driven by different variants (and subvariants or sublineages), with different degrees of transmissibility and severity. The population should continue with preventive measures to avoid infection.

ABSTRACT Introduction: Heberprot-P® obtained its first Sanitary Registration in Cuba in 2006, and it is currently approved in 26 other countries. Objective: Describe the sanitary registration process in Mexico of the biotechnological drug Heberprot-P® for the treatment of diabetic foot ulcers. Methods: The sanitary registration process of Heberprot-P® followed the guidelines of the sanitary regulations of Mexico on the basis of the General Health Law and the Regulation of Supplies for Health. The Pharmacopoeia of the United Mexican States and the official Mexican standards were also revised in order to comply with the requirements for the marketing of medicines in this territory. Results: The registration process began in June 2017 in Mexico with actions to complete the documents and information required in the sanitary registration file to be submitted. Among them are the considerations of the Sub-committee on the Evaluation of Biotechnological Products and the Committee on New Molecules, the evaluation of the file by an Authorized Third Party and documents issued by the National Center for Pharmacovigilance and the Mexican Institute of Industrial Property. The application for sanitary registration was submitted to Cofepris and this was approved in May 2018. Conclusions: The work with groups of experts allowed the Mexican authority to do a more expeditious work based on the evidence of the evaluations carried out that are part of the information of the sanitary registry. As a result of this process, Heberprot-P® was granted the Sanitary Registry in May 2018 and COFEPRIS recognized it as an innovative biotechnological medicine.

RESUMEN Introducción: Heberprot-P® obtuvo su primer registro sanitario en Cuba en el año 2006, actualmente está aprobado en otros 26 países. Objetivo: Describir el proceso de registro sanitario en México, del medicamento biotecnológico Heberprot-P® para el tratamiento de las úlceras del pie diabético. Métodos: El proceso de registro sanitario de Heberprot-P® siguió las pautas de la reglamentación sanitaria de México sobre la base de la Ley general de salud y el Reglamento de insumos para la salud. Se revisaron además la Farmacopea de los Estados Unidos Mexicanos y las normas oficiales mexicanas en función de cumplir las exigencias para la comercialización de medicamentos en este territorio. Resultados: El proceso de registro se inició en junio de 2017 en México con acciones en función de completar los documentos e informaciones exigidas en el expediente de registro sanitario a presentarse. Entre ellos resaltan las consideraciones del Subcomité de Evaluación de Productos Biotecnológicos y el Comité de Moléculas Nuevas, la evaluación del expediente por un Tercero Autorizado y documentos emitidos por el Centro Nacional de Farmacovigilancia e Instituto Mexicano de la Propiedad Industrial. Se presentó la solicitud del registro sanitario ante Cofepris y esta se aprobó en mayo de 2018. Conclusiones: El trabajo con grupos de expertos permitió a la autoridad mexicana hacer un trabajo más expedito basado en las evidencias de las evaluaciones realizadas que son parte de la información del registro sanitario. Como resultado de este proceso, se otorgó el Registro Sanitario a Heberprot-P® en mayo de 2018 y Cofepris lo reconoció como un medicamento biotecnológico innovador.

RESUMEN El modelo de universidad pública y privada en México ha venido a transformarse con la llegada de la pandemia por el COVID-19. Las nuevas estrategias de la paradiplomacia universitaria crean un nuevo sistema universitario capaz de integrar estrategias digitales y relaciones interinstitucionales a distancia. El objetivo de este artículo es recopilar las diferentes estrategias que se implementan para llevar a cabo acciones paradiplomáticas en las universidades y el impacto que éstas tienen en la atracción de estudiantes extranjeros que ingresan a un Posgrado a la UANL. En un estudio realizado antes y durante la pandemia se realizó un instrumento cuantitativo para la recolección de datos a través de encuestas aplicadas a estudiantes extranjeros. El presente artículo es producto de una revisión documental y literaria en donde se encontró que el contraste de resultados indicó una transformación en la empresa universitaria y su internacionalización durante la pandemia. Los nuevos modelos universitarios traen consigo nuevas estrategias de paradiplomacia que permitan comprender la dimensión internacional de las universidades como actores locales.

ABSTRACT The public and private university model in Mexico has been transformed with the arrival of the COVID-19 pandemic. The new strategies of university paradiplomacy create a new university system capable of integrating digital strategies and inter-institutional relations at a distance. The objective of this article is to compile the different strategies that are implemented to carry out paradiplomatic actions in universities and the impact they have on attracting foreign students who enter a Postgraduate degree at UANL. In a study carried out before and during the pandemic, a quantitative instrument was used to collect data through surveys applied to foreign students. This article is the product of a documentary and literary review where it was found that the contrast of results indicated a transformation in the university company and its internationalization during the pandemic. The new university models bring with them new paradiplomacy strategies that allow us to understand the international dimension of universities as local actors.

Abstract Lower-extremity diabetic ulcers are responsible for 80% of annual worldwide nontraumatic amputations. Epidermal growth factor (EGF) reduction is one of the molecular pillars of diabetic ulcer chronicity, thus EGF administration may be considered a type of replacement therapy. Topical EGF administration to improve and speed wound healing began in 1989 on burn patients as part of an acute-healing therapy. Further clinical studies based on topically administering EGF to different chronic wounds resulted in disappointing outcomes. An analysis of the literature on unsuccessful clinical trials identified a lack of knowledge concerning: (I) molecular and cellular foundations of wound chronicity and (II) the pharmacodynamic requisites governing EGF interaction with its receptor to promote cell response. Yet, EGF intra- and perilesional infiltration were shown to circumvent the pharmacodynamic limitations of topical application. Since the first studies, the following decades of basic and clinical research on EGF therapy for problem wounds have shed light on potential uses of growth factors in regenerative medicine. EGF’s molecular and biochemical effects at both local and systemic levels are diverse: (1) downregulation of genes encoding inflammation mediators and increased expression of genes involved in cell proliferation, angiogenesis and matrix secretion; (2) EGF intervention positively impacts both mesenchymal and epithelial cells, reducing inflammation and stimulating the recruitment of precursor circulating cells that promote the formation of new blood vessels; (3) at the subcellular level, upregulation of the EGF receptor with subsequent intracellular trafficking, including mitochondrial allocation along with restored morphology of multiple organelles; and (4) local EGF infiltration resulting in a systemic, organismal repercussion, thus contributing to attenuation of circulating inflammatory and catabolic reactants, restored reduction-oxidation balance, and decreased toxic glycation products and soluble apoptogenic effectors. It is likely that EGF treatment may rearrange critical epigenetic drivers of diabetic metabolic memory.

Abstract Introduction: The objective was to find variables of organizational type that help to understand the phenomenon of medical errors in public and private hospitals. Therefore, we seek to determine if there is a significant relationship between affective commitment, normative commitment, reported medical errors and their impact on the quality system of hospital organizations in the State of Guanajuato, Mexico. Method: A sample of 311 doctors and nurses was randomly selected in four different hospitals in the State of Guanajuato. First, the statistical methods necessary to prove the validity and reliability of the questionnaires of the variables were calculated. In a second step, a statistical model based on the technique of structural equations was performed to identify the relationship between the variables studied. For this purpose, the statistical software AMOS v.21 was used. Results: For the first step specified in the method, the questionnaires were validated with the parameters established for this purpose (CFI, TLI, RMSEA and Cronbach's alpha). For the test of the hypothetical designed model that includes the factors involved in the study, the results show a significant relationship between the clan-type culture variables and the affective commitment (β = 0.62, p <0.00) and normative commitment (β = 0.43, p <0.00), and between the affective commitment and the reported medical errors (β = 0.27, p <0.00). Finally, a relationship is shown between the reported medical errors and the affective quality system (β = 0.85, p <0.00). Discussion or Conclusion: It is demonstrated that the organizational culture is an important factor to influence the commitment of hospital staff. This organizational commitment is a trigger for the improvement of the quality system through correctly reporting medical errors.

Resumen Introducción: El objetivo de la presente investigación fue identificar la influencia conjunta que ejercen los recursos humanos a través de la cultura clan, el compromiso hacia la organización, y los errores médicos sobre el sistema de calidad en hospitales públicos y privados. Por lo tanto, se buscó determinar si existe una relación significativa entre el compromiso afectivo, el compromiso normativo, los errores médicos reportados y su impacto en el sistema de calidad de organizaciones hospitalarias del estado de Guanajuato, México. Método: Se tomó una muestra de 311 médicos y enfermeras de manera aleatoria en cuatro diferentes hospitales del estado de Guanajuato. Primero, se calcularon los métodos estadísticos necesarios para probar la validez y confiabilidad de los cuestionarios de las variables antes mencionadas. En un segundo lugar, se realizó un modelo estadístico, basado en la técnica de ecuaciones estructurales para identificar la relación entre las variables estudiadas. Para este fin se utilizó el software estadísticos AMOS v.21. Resultados: Para el primer paso especificado en el método, se validaron los cuestionarios con los parámetros establecidos para este fin (CFI, TLI, RMSEA y alpha de Cronbach). Para la prueba del modelo hipotético diseñado, que comprende los factores involucrados en el estudio, los resultados muestran una relación significativa entre las variables de cultura tipo clan y el compromiso afectivo (β = 0.62, p<0.00) y normativo (β = 0.43, p<0.00); y entre el compromiso afectivo y los errores médicos reportados (β = 0.27, p<0.00). Finalmente se muestra una relación entre los errores médicos reportados y el sistema de calidad afectivo (β = 0.85, p<0.00). Discusión o Conclusión: Se demuestra que la cultura organizacional es un factor importante, de mucha influencia para el compromiso del personal de los hospitales. Este compromiso organizacional es un detonador para la mejora del sistema de calidad, a través del reporte correcto de los errores médicos.

ABSTRACT INTRODUCTION Diabetic foot ulcers are a chronic complication in patients with diabetes mellitus. They appear as a result of the combination of diabetic polyneuropathy and angiopathy, and in many cases require amputation of the affected extremity. Clinical trials have demonstrated that repeated local infiltration with Heberprot-P can improve healing of chronic diabetic foot ulcers. Although there is evidence of its effects as a granulation stimulator and on cell migration and proliferation, genetic control mechanisms explaining its anti-inflammatory and oxidative stress reduction properties are not yet thoroughly understood. OBJECTIVE Analyze changes in expression of genes involved in healing after treatment of diabetic foot ulcers with Heberprot-P. METHODS Biopsies were collected from diabetic foot ulcers of 10 responding patients before and after 2 weeks’ treatment with Heberprot-P (75-μg applied intralesionally 3 times per week). Total RNA was obtained and quantitative PCR used to determine expression of 26 genes related to inflammation, oxidative stress, cell proliferation, angiogenesis and extracellular matrix formation. Genetic expression was quantified before and after treatment using REST 2009 v2.0.13. RESULTS After treatment, there was a statistically significant increase in expression of genes related to cell proliferation, angiogenesis and formation of extracellular matrix (PDGFB, CDK4, P21, TP53, ANGPT1, COL1A1, MMP2 and TIMP2). A significant decrease was observed in gene expression related to inflammatory processes and oxidative stress (NFKB1, TNFA and IL-1A). CONCLUSIONS Our findings suggest that Heberprot-P’s healing action on diabetic foot ulcers is mediated through changes in genetic expression that reduce hypoxia, inflammation and oxidative stress, and at the same time increase cell proliferation, collagen synthesis and extracellular matrix remodeling. The kinetics of expression of two genes related to extracellular matrix formation needs further exploration.

Abstract The incidence of root diseases was estimated in apple orchards from Chihuahua, Mexico. Three hundred isolates (fungi and Oomycetes) were identified in samples of root tissue and soil of trees with infectious damage symptoms and disease symptom-free trees. At the same time, putatively antagonistic agents were isolated and subsequently identified. The pathogenicity of fifteen selected isolates (eight fungi and seven Oomycetes), was tested in twelve apple rootstocks under greenhouse conditions. In addition, the in vitro antagonistic activity of Trichoderma and Bacillus species was evaluated against seven of the selected Oomycetes. The incidence of infection damage of roots in 20 tested orchards was 17% (1-40%). Fusarium was the most widely distributed fungi (67.8%). The distribution of the other organisms was variable. Four species of Trichoderma were identified, with T. gamsii being the most widely distributed (72.5%). Bacillus spp. substantially reduced the radial growth (>90%, p=0.05) of Phytophthora cactorum. Eleven rootstocks were susceptible to Pythium ultimum y Phytophthora cactorum C3. The G.935, Standard and M.25 rootstocks were the most resistant with 0% incidence. The antagonistic species of both genera inhibited the in vitro growth of P. cactorum (86.4-93.8%, p= 0.05), respect to Pythium species, and therefore, they might be used as biological control agents.

Resumen Se estimó la incidencia de enfermedades de raíz en manzanos de Chihuahua, México, y se identificaron trescientos aislados (hongos y Oomicetos) tomados del tejido de raíz y suelo de la rizosfera de árboles con síntomas de infección y libres de síntomas de enfermedad. Paralelamente, se aislaron e identificaron hongos putativamente antagonistas. Se determinó la patogenicidad de quince aislados seleccionados (ocho hongos y siete Oomicetos) sobre doce portainjertos de manzano bajo condiciones de invernadero. Adicionalmente, se evaluó la actividad antagónica in vitro de especies de Trichoderma y Bacillus contra siete de los Oomicetos seleccionados. La incidencia de daños infecciosos en raíz en 20 huertos analizados fue del 17% (1-40%). Fusarium fue el hongo más ampliamente distribuido (67.8%). La distribución del resto de los organismos fue variable. Se identificaron cuatro especies de Trichoderma, siendo T. gamsii la más ampliamente distribuida (72.5%). Bacillus spp., redujo sustancialmente el crecimiento radial (>90%, p=0.05) de Phytophthora cactorum. Once portainjertos fueron susceptibles al menos a Pythium ultimum y Phytophthora cactorum C3. Los portainjertos G.935, Standard y M.25 fueron los más resistentes con 0% de incidencia. Las especies antagonistas de ambos géneros inhibieron in vitro significativamente el crecimiento de P. cactorum (86.4-93.8%, p= 0.05), respecto a especies de Pythium, por lo que podrían ser utilizados como agentes de control biológico.

Diabetic healing failure is the clinical expression of countless molecular and cellular disorders having hyperglycemia as the proximal trigger. The fibroblast is a critical building-block cell type for the healing process. Under high glucose concentrations fibroblasts physiology is perturbed. The epidermal growth factor receptor (EGFR) signaling system is crucial for different healing events. We examined the effect of high glucose burden on healthy-donor' cutaneous fibroblasts proliferation, so as the EGFR autophosphorylation on a critical tyrosine residue, along with the activation of downstream signaling pathways proximal to cyclin D1 expression. Fibroblasts were cultured in 15 % FBS at either 5 (normal glucose) or 35 (high glucose) mM under standard culture conditions. Concurrent osmotic control was included. After 6 days of incubation under high glucose, doubling time was calculated. Cells suspensions were plated, fixed and immunolabelled with antibodies directed to phosphorylated forms of EGFR (Y1197), AKT1 (S473) and mTOR (S2448), and native forms of PI3K p85 alpha subunit and cyclin D1. The ratio of cells positive to the diaminobenzidine/peroxidase reaction was calculated and its intensity estimated according to published methodologies. High glucose concentration significantly increased doubling time 5-fold, as compared to cells grown in physiological conditions. Hyperglycemia reduced the constitutive EGFR autophosphorylation. Accordingly, PI3K was also significantly attenuated. Downstream switches AKT1 and mTOR were also affected and very significantly on the signal intensity. Cyclin D1 expression was completely abrogated due to high glucose burden. Collectively, these data suggest that high glucose exposure hinders fibroblasts proliferation by disrupting the EGFR/PI3K/AKT1/mTOR/Cyclin D1 axis.

La fisiología de los fibroblastos, esenciales para la cicatrización, se perturba ante altas concentraciones de glucosa. Se estudió el efecto de altas cargas de glucosa sobre la proliferación de fibroblastos cutáneos de donantes sanos a través de la cascada de señalización del factor de crecimiento epidérmico (EGFR): la autofosforilación del EGFR y la activación de intermediarios de la transducción hasta la ciclina D1. Los fibroblastos se cultivaron durante seis días en condiciones estándar con SFB al 15 %, y glucosa a 5 mM (glucosa normal) o 35 mM (glucosa alta). Se incluyó un control osmótico concurrente. Tras seis días se estimó el tiempo de duplicación. Las suspensiones celulares se sembraron, fijaron e inmunomarcaron con anticuerpos específicos contra las formas fosforiladas de EGFR (Y1197), AKT1 (S473) y mTOR (S2448), y las formas nativas de la subunidad p85 alfa de la PI3K y la ciclina D1. Se calculó la proporción de células positivas a la reacción de diaminobenzidina/peroxidasa, y su intensidad según procedimientos estándar. Las altas concentraciones de glucosa multiplicaron en 5 veces el tiempo de duplicación comparado con el de células cultivadas en condiciones fisiológicas. También redujo la autofosforilación constitutiva del EGFR, atenuó significativamente la subsiguiente fosforilación de PI3K y muy significativamente la de sus intermediarios de transducción AKT1 y mTOR. La expresión de la ciclina D1 se abolió ante las altas cargas de glucosa. Los resultados sugieren que la exposición a altas concentraciones de glucosa afecta la proliferación de los fibroblastos al perturbar el eje de transducción EGFR/PI3K/AKT1/mTOR/Ciclina D1.

A pharmacological therapy aimed at the multiple targets exposed by the complex pathophysiology of heart failure remains an unmet clinical need. One possible solution is the use of growth hormone secretagogue peptides, which have important cardiotropic properties. The aim of this work was to conduct an experimental evaluation of the effect of growth hormone releasing peptide six (GHRP-6) on heart function. Bi-dimensional experimental echocardiography was used to evaluate the cardiotropic effect of GHRP-6 when 400 µg/kg were administered to Balb/c mice, measuring the ventricular ejection fraction. Dose-dependency was studied with dosages of 100, 200 and 400 µg/kg, and the effect of concomitant beta-blocker usage on the effect of this peptide was assessed in animals chronically treated with metoprolol at 30 mg/kg. GHRP-6 increased the left ventricular ejection fraction without changes on heart rate. This inotropic effect was dose-dependent, and was sustained even in animals chronically treated with metoprolol.

Una terapia farmacológica que incida en múltiples blancos de la fisiopatología de la insuficiencia cardiaca es una necesidad clínica no satisfecha. Los péptidos secretagogos de la hormona de crecimiento se caracterizan por ejercer efectos cardiotrópicos relevantes. El objetivo de este trabajo fue evaluar, de manera experimental, el efecto del péptido 6 liberador de la hormona de crecimiento (GHRP-6) sobre la función cardiaca. Mediante la ecocardiografía bidimensional experimental, se evaluó el efecto cardiotrópico del GHRP-6 al administrar una dosis de 400 µg/kg en ratones Balb/c. Se estudió la respuesta en dependencia de la dosis: 100, 200 y 400 µg/kg, y el efecto sobre la función cardiaca en un grupo de animales que recibieron betabloqueo crónico con 30 mg/kg de metoprolol. El GHRP-6 incrementó la fracción de eyección ventricular izquierda, sin que aumentara la frecuencia cardiaca. El efecto inotrópico del GHRP-6 depende de la dosis y se mantiene, incluso, en los animales sometidos a betabloqueo crónico, sin que aumente la frecuencia cardiaca.

The EGF promotes inhibition of cell proliferation in vitro and in vivo models depending on its concentration, application schema and the type of tumor cells on which it acts. Our research hypothesis was based on the fact that the EGF varies the expression of genes involved in a negative regulation of tumor cell lines proliferation carrying high levels of its receptor (EGFR). Our objectives were, to obtain information about the effect of EGF on tumor cell proliferation in vitro and in vivo models and, know the gene expression patterns of a group of genes involved in cancer signaling pathways and EGFR. The results showed that EGF at nanomolar concentrations inhibits the tumor cells proliferation bearing high levels of EGFR and, promotes the survival of treated animals, establishing a direct relationship between the inhibition of cell proliferation, high concentrations of EGF and, high amount of EGFR in the cells. The differential gene expression profile showed a variation in a group of genes which exert a powerful control over the cell cycle progression, gene transcription and apoptosis. It was concluded that the inhibition of tumor cell proliferation by the action of EGF is due to activation of molecular mechanisms controlling cell cycle progression. This work won the Annual Award of the Cuban Academy of Sciences in 2012.

El factor de crecimiento epidérmico (FCE) promueve la inhibición de la proliferación celular en modelos in vitro e in vivo en dependencia de su concentración, el esquema de aplicación y el tipo de células tumorales sobre las que actúa. Nuestra hipótesis de investigación se basó en que el FCE varía la expresión de los genes involucrados en la regulación negativa de la proliferación de líneas celulares de origen tumoral que portan altas concentraciones de su receptor (RFCE). Los objetivos fueron obtener información acerca del efecto del FCE en la proliferación de células tumorales en modelos in vitro e in vivo, y conocer los patrones de expresión génica de un grupo de genes involucrados en las vías de señalización del cáncer y el FCE. Los resultados mostraron que el FCE a concentraciones nanomolares inhibe la proliferación de células de origen tumoral que poseen elevados niveles de RFCE, favorece la sobrevida de los animales tratados, y reduce el índice mitótico de las células del tumor, por lo que se establece una relación entre la inhibición de la proliferación celular, las altas concentraciones de FCE y la elevada cantidad de RFCE en las células. La expresión diferencial de genes reveló la variación en la expresión de genes que ejercen un control potente sobre la progresión del ciclo celular, la transcripción génica y la apoptosis. Se concluyó que la inhibición de la proliferación de las células tumorales por la acción del FCE se debe a la activación de mecanismos moleculares de control de la progresión del ciclo celular. Este trabajo recibió el Premio Anual de la Academia de Ciencias de Cuba en 2012.

Introduction: ulcerative colitis is a little known chronic inflammatory disease in colonic mucosa. The positive effect of epidermal growth factor was shown in a previous report, with enema use for treatment of mild to moderate left-sided manifestation of the disease. This evidence provided the basis for evaluating the efficacy and safety profile of a viscous solution of this product. Methods: thirty-one patients were randomized to three groups for daily medications during 14 days. Twelve received one 10 mg enema of epidermal growth factor dissolved in 100 mL of viscous solution whereas nine were treated with placebo enema; both groups also received 1.2 g of oral mesalamine per day. The other group included ten patients with 3 g / 100 mL of mesalamine enema. Primary end point was clinical responses after two weeks of treatment, defined as a decreased of, at least three points from baseline, the Disease Activity Index and endoscopic or histological evidences of improvement. Results: remission of disease was observed in all patients in the epidermal growth factor group, and six in both, mesalamine enema and placebo group. All the comparisons between groups showed statistically significant superiority for epidermal growth factor, the only product with significant reduction in disease activity index as well as the presence and intensity of digestive symptoms in patients after treatment. None adverse event was reported. Conclusions: the results agree with previous molecular and clinical evidences, indicating that the epidermal growth factor is effective to reduce disease activity and to induce remission. A new study involving more patients should be conducted to confirm the efficacy of the epidermal growth factor enemas.

Introducción: la colitis ulcerosa es una enfermedad inflamatoria crónica de etiología poco conocida, que afecta la mucosa del colon. El efecto positivo del factor de crecimiento epidérmico fue reportado en estudio previo con uso de enema para tratamiento de la manifestación izquierda leve o moderada de la enfermedad. Este antecedente sirvió de base para evaluar la eficacia y perfil de seguridad de una solución viscosa del producto. Métodos: fueron aleatorizados 31 pacientes hacia tres grupos de tratamiento diario durante 14 días. Doce recibieron enemas de 10 mg de factor de crecimiento epidérmico en 100 mL de solución viscosa, mientras nueve fueron tratados con enemas placebo conteniendo solamente solución viscosa. Ambos grupos recibieron además 1,2 g diarios de mesalacina oral. El tercer grupo incluyó 10 pacientes con mesalacina en enemas de 3g / 100 mL. La variable principal de eficacia fue la respuesta clínica al finalizar las dos semanas de tratamiento, definida como la disminución de, al menos tres puntos, el índice basal de actividad de la enfermedad acompañada de mejoría endoscópica o histológica. Resultados: se alcanzó remisión de la enfermedad en todos los pacientes que recibieron factor de crecimiento epidérmico y en seis de los grupos mesalacina enema y placebo. Todas las comparaciones entre grupos mostraron superioridad estadísticamente significativa para el factor de crecimiento epidérmico, único producto que logró la reducción significativa del índice de actividad de la enfermedad y de la presencia e intensidad de los síntomas digestivos en los pacientes luego del tratamiento. Ningún evento adverso fue reportado. Conclusiones: estos resultados son consistentes con las anteriores evidencias moleculares y clínicas que señalan al factor de crecimiento epidérmico capaz de reducir la actividad e inducir la remisión de la colitis ulcerosa. Debe ser realizado un nuevo estudio en un número mayor de pacientes para confirmar la eficacia de los enemas de factor de crecimiento epidérmico.